Segundo os registos da União da Misericórdias Portuguesas, a Santa Casa da Misericórdia de Penamacor foi fundada em 1614, tendo sido, portanto, uma das primeiras a ser instituída.

Já no século XX, à semelhança e todas as outras Santas Casas, passou por um período algo conturbado, tendo sido refundada a 28 de Outubro de 1945. De então para cá tem continuado a desenvolver atividades na área do apoio social e da saúde, nomeadamente com o Hospital de Santo António, que lhe foi entregue em 1946 pelo Ministério dos Assuntos Sociais. É também nesta altura que lhe é entregue o Convento e Igreja de Santo António.

Em 1946, o Ministério dos Assuntos Socais entrega à Misericórdia de Penamacor o Hospital de Santo António, bem como a Igreja e Convento. Desde a sua refundação tem vindo a desenvolver atividades nas áreas da saúde e do apoio social.

No dia 1 de Julho de 1980, o apoio social ganhou uma nova dimensão com a entrada em funcionamento do serviço de Centro de Dia, em Penamacor, à época a funcionar no solar dos Pina Machado, hoje sede da Reserva Natural da Serra da Malcata. O edifício do Convento de Santo António, por essa altura, tinha sofrido obras de remodelação, estando lá instalado o Centro de Saúde de Penamacor.

Em Agosto de 1981 fez a sua primeira aparição pública o Rancho Folclórico da Santa Casa da Misericórdia de Penamacor, que levou o nome da Instituição e do Concelho a vários pontos do país, em nome da divulgação e preservação das tradições.

No dia um de Novembro de 1982, o Jardim Infantil Nossa Senhora das Dores começou a prestar os seus serviços à comunidade, vindo dar resposta a uma necessidade há muito sentida pela população, passando as crianças com idade de frequentar o ensino pré-escolar a dispor de instalações em que tal pudesse acontecer, preparando-as para a entrada no 1º ciclo e proporcionando aos pais a possibilidade de deixarem os seus filhos entregues a uma Instituição nas horas de trabalho.

Em dezembro de 1984, mais precisamente no dia dois, esta Instituição, com o Centro de Dia Dr. Júlio Moutinho, passou a assegurar os serviços para os quais está vocacionada, na freguesia de Salvador. A população mais idosa começou a ter a opção de se sentir mais acompanhada e apoiada.

Também no âmbito do apoio social, no dia um de Setembro de 1986, a Creche Nossa Senhora da Conceição passou a disponibilizar os seus serviços. A partir dessa altura as crianças com três meses ou mais e as respetivas famílias começaram a poder contar com mais este serviço educativo.

No dia 30 de Novembro de 1990 entrou em funcionamento a Sala de Convívio para os clientes da Instituição e população em geral, proporcionando a possibilidade de ocupar algum tempo livre, num espaço vocacionado para os jogos e a leitura.

As Actividades de Tempos Livres (ATL) são uma oferta que se tem mantido desde o dia um de Outubro de 1992. Estão direccionadas para o apoio às crianças que frequentam o 1º ciclo, com auxílio à realização de trabalhos de casa e outras atividades com fins lúdicos e educacionais.

Atualmente esta Instituição continua a desenvolver a sua atividade de apoio social nas vertentes referidas, quer em Penamacor, quer na freguesia de Salvador.

A Santa Casa da Misericórdia de Penamacor tem também assumido a responsabilidade de levar a efeito as Solenidades da Quaresma, nomeadamente a Procissão dos Passos, o Passo e a Procissão do Enterro do Senhor.